%PM, %20 %631 %2015 %16:%Feb

Hipercalcemia: un sindrom paraneoplazic frecvent și relevant pentru prognostic

Written by

IMGP5925hipercalcemie

 

Hipercalcemia este cea mai frecventă urgență metabolică la pacienții, câini sau pisici, bolnavi de cancer. Hipercalcemia însoțește frecvent limfoamele, adenocarcinomul glandelor apocrine ale sacului anal, tumorile benigne/maligne ale paratiroidelor, mielomul multiplu, carcinoamele mamare, carcinoamele tiroidiene, timomul dar și, mai rar, alte tipuri de tumori. Mai mult, cea mai frecventă cauză a hipercalcemiei la câine este cancerul. Între pacienții diagnosticați cu hipercalcemie, 2/3 dintre câini și 1/3 dintre pisici au cancer. Din acest motiv se folosește termenul generic de hipercalcemie de malignitate (hypercalcemia of malignacy– HM).

Hipercalcemia de malignitate rezultă prin trei mecanisme diferite, în cancere diferite:

  1. hipercalcemia de malignitate umorală, asociată tumorilor care nu se dezvoltă pe structura osoasă: limfoame cu limfocite T, adenocarcinoame, carcinoame de glandă tiroidă, timom, melanom malign, carcinom cu celule squamoase. Patogeneza acestei variante de hipercalcemie este centrată pe o proteină generată la nivelul tumorii, cu funcție similară cu parathormonul (parathyroid hormone-related protein– PTH-rp) și pe citokine care funcționează ca factori de activare a osteoclastelor, factori între care se numără TGF (tranforming growth factors) α și β, interleukinele IL1 și IL-6, EGF (epidermal growth factor), TNF (factorul de necroză tumorală) și estrogeni. Dacă este posibilă dozarea PTH-rp, creșterea nivelului acestuia în plasmă în absența insuficienței renale este un indiciu puternic de neoplazie.
  2. hipercalcemia
  3. hipercalcemia determinată de secreția de formei direct active a vitaminei D, în unele tumori hematopoietice.

Pe lângă excluderea altor cauze posibile de hipercalcemie (insuficiență renală acută, hipervitaminoză D, hipoadenocorticism), determinarea calciului seric este relativ dificilă, existând câțiva factori perturbatori care intervin frecvent:

  • calciul seric se oxidează rapid. Recipentul de recoltare trebuie închis rapid, măsuratoarea trebuie executată cât mai aproape de recoltare posibil, între mai mulți parametri, calciul trebuie să fie primul măsurat după deschiderea recipientului.
  • serul lipemic și lizat este o cauză frecventă de valori fals crescute ale calciului seric. Din nefericire recoltarile de la câini și pisici furnizează deseori ser lipemic sau lizat; metodele de biochimie serică uscată, care se declară robuste la aceste condiții, nu discern efectul perturbator iar valorile furnizate sunt prezentate eronat ca fiind cele reale. Soluția corectă este repetarea recoltării: pentru a combate lizarea hematiilor se va evita solicitarea lor mecanică prin recoltare cu aspirație, agitarea eprubetei sau centrifugarea la turație mare; pentru a obține un ser limpede de la un pacient cu dislipidemie se administrează intravenos heparină cu 30 minute înainte de recoltarea probei și se respectă condiția de retragere a hranei (nu și a apei) 12 ore înainte de recoltare. Foarte rar serul lipemic este opalescent datorită unei încărcări lipemice post-prandiale și se clarifiază prin centrifugare repetată la 2-3 ore de la recoltare.
  • aproape jumătate din calciul seric este legat de albumina serică. Pentru a nu prelua o valoare determinată fals scăzută a calciului seric se folosesc formulele de corecție:
  • acidoza metabolică crește fracția calciului liber din ser, direct utilizabil în țesuturi, și accentuează semnele clinice ale hipercalcemiei. Alcaloza are efecte opuse.

Cacorectat[mg/dl] = (Camăsurat[mg/dl] – Albumină[g/dl]) + 3.5

Cacorectat[mg/dl] = (Camăsurat[mg/dl] – Proteină totală [g/dl] x 0.4) + 3.3

Tabloul clinic determinat de hipercalcemie este dominat de poliurie și polidipsie la câine și letargie și anorexie la pisică. Un nivel de calciu seric peste 18 mg/dl indică o urgență medicală, deoarece poate conduce la diminuarea severă a filtrării renale prin reducerea responsivității tubilor distali la ADH ceea ce provoacă incapacitatea de a concentra urina. Ulterior intervin vasoconstricția și ischemia glomerulară induse de hipercalcemie.

Dacă nivelul ridicat de calciu seric persistă, apar depozite de săruri de Ca în parenchimul renal, epiteliul urinar degenerează și, în cazurile severe, se necrozează. Clinic, se observă poliurie și polidipsie, după care apar voma, deshidratarea, iar în cazuri severe constipația, hipertensiunea, fasciculații musculare, slăbiciune musculară, frisoane, depresie SNC, bradicardie, posibil comă sau moarte.

Clinicianul care identifică hipercalcemia la un pacient trebuie:

  1. să instituie prompt un tratament corectiv cu reacții adverse minime
  2. să încerce să identifice cauza generatoare de hipercalcemie
  3. să inițieze terapia cauzei hipercalcemiei
  4. să accentueze și să prelungească tratamentul corectiv pentru hipercalcemie în raport cu cauza identificată.
  5. calcitonină (administrată subcutanat zilnic)
  6. bifosfonate (pamidronate, zoledronate) administrate intravenos la intervale de 2-5 săptămâni, care inhibă resorbția osoasă (nu și re-absobția tubulară), fiind foarte eficace în hipercalcemia de malignitate osteolitică.

Tratamentul inițial este centrat pe hidratare cu soulții care nu conțin calciu (NaCl 0.9%) și stimularea diurezei (furosemid). Obiectivul este menținerea unui flux urinar zilnic de cel putin 50 ml / kg masă corporală. Dacă nu există contraindicații, se poate adăuga prednison (1mg / kg m.c. la 12 ore), cu efect semnificativ. Trebuie avute însă în vedere interferențele glucocordicoizilor cu procedurile de diagnostic oncologic (în special în tumori hematopoietice, limfoame) și efectul lor puternic de creștere a azotemiei. S-a reportat și o rezistență a unor tumori la chimioterapie, rezistență indusă de glucocorticoizi.

În cazurile refractare de hipercalcemie pot fi utilizate tratamente mai recent introduse în practica veterinară (dar uzuale în oncologia umană), care reclamă monitorizare aprofundată și competențe speciale din partea medicului oncolog, pentru că intervin în procese metabolice sensibile de asimilare/fixare a calciului. Este vorba de tratamente cu

Sub chimioterapie, prognosticul câinilor cu limfom însoțit de hipercalcemie este mai defavorabil decât în cazul pacienților cu normocalcemie. Partial, acest rezultat statistic se poate datora faptului că hipercalcemia pare mai ales în limfoamele cu celule T, care sunt cunoscute pentru prognosticul defavorabil.

Referitor la o altă clasă de pacienți cu hipercalcemie de malignitate, dacă se execută corect chirurgie excizională în adenocarcinomul de glande apocrine ale sacului perianal atunci prognosticul este excelent. Condiția este să fi apărutdeja metastaze (care nu sunt rare când se intervine târziu!). Rațional ar fi utilă și excizia limfonodurilor regionale (iliace, lombare) care, însă, sunt greu abordabile. În toate cazurile, hipercalcemia este un factor negativ de predicție a supraviețuirii.

Bibliografie:

Decision making in small animal oncology, David J. Argyle, Malcom J. Brearley, Michelle M. Turek, Wiley-Blackwell, 2008

Withrow and Macewen’s Small Animal Clinical Oncology, Saunders 2007

Clinical Endocrinology of Dogs and Cats, Ad Rijnberk, Hans S. Kooistra,  Schlütersche 2010

Last modified on %AM, %28 %368 %2019 %09:%Jan
Dr. Liviu GAIȚĂ

medic veterinar

inginer aeronave

membru fondator HSVMA